SO 129,1255

长期PM2.5和太阳辐射暴露对T1DM心血管风险的独立及联合效应：一项全国多中心研究

赵妍，张佳，王伟好，刘小川，潘琦，郭立新

背景与目的

本研究旨在探讨长期暴露于细颗粒物（PM2.5）和短波辐射（SWR）对T1DM患者心血管疾病（CVD）风险的独立及联合影响。

材料与方法

本研究为全国性横断面研究，纳入来自中国30个省份8317例T1DM患者。根据2019年ESC/EASD指南，将CVD风险划分为“极高危”和“其他”两类。采用多因素Logistic回归模型评估PM2.5、SWR与极高CVD风险的关联，并调整年龄、性别、体重指数（BMI）、糖尿病病程、高血压、血脂异常、吸烟状况及海拔等因素。

结果

总体而言，4103例（49.3%）受试者被判定为CVD极高危。在完全调整模型中，PM2.5每升高1 μg/m³，与CVD极高危的发生风险增加相关（OR 1.03，95%CI: 1.02~1.04，P<0.001）；PM2.5每升高1个标准差（7.4 μg/m³），风险增加21%（OR 1.21，95%CI: 1.14~1.29，P<0.001）。相反，SWR与极高CVD风险呈负相关，SWR每增加1个标准差（32.9单位），风险降低35%（OR 0.65，95%CI: 0.59~0.71，P<0.001）。PM2.5与SWR之间存在显著交互作用（交互作用P<0.001），PM2.5的不良关联在SWR水平较低时最为显著。

结论

长期PM2.5暴露与T1DM患者极高CVD风险相关，而较高的SWR水平似乎具有保护作用。这些发现提示，复合环境暴露可能共同影响这一高危人群的心血管易感性。

SO 003，281

英国生物银行中T2DM发生相关的代谢组学特征与遗传结构

刘小川

背景与目的

旨在利用英国生物银行（UK Biobank，UKB）的大规模代谢组学与全基因组测序数据，系统鉴定与T2DM发生和进展相关的代谢组学生物标志物，对高危人群进行分层，并探索其潜在的遗传机制。

材料与方法

纳入UKB数据库中343 772例基线时血糖正常、糖尿病前期及T2DM的受试者。随访期间，部分血糖正常及糖尿病前期个体进展为T2DM。通过联合分析评估基线不同血糖状态及随访期间新发糖尿病个体的危险因素，以鉴定糖尿病相关代谢物。基于差异代谢物进行聚类分析，在血糖正常和糖尿病前期人群中划分高危亚组，并予以验证。此外，利用全基因组测序数据对鉴定出的代谢物进行全基因组关联研究（GWAS）和遗传力分析，并与T2DM的GWAS信号进行共定位分析。

结果

共鉴定出64种与T2DM发生和进展显著相关的代谢物，其中包括23种保护性生物标志物[如甘氨酸（Gly）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、不饱和指数、载脂蛋白A1（ApoA1）]和41种风险生物标志物[如缬氨酸（Val）、大颗粒极低密度脂蛋白胆固醇（L-VLDL-C）、总甘油三酯、糖蛋白乙酰（GlycA）]。基于这64种代谢物的聚类分析能有效识别血糖正常和糖尿病前期人群中的高危亚组，且结果得到验证。GWAS分析揭示了与多种代谢物相关的显著遗传位点，遗传力估算提示这些代谢特征具有稳定的遗传贡献。进一步与T2DM GWAS数据的共定位分析显示，部分遗传变异可能通过调节代谢物水平及相关代谢通路影响T2DM的发生。

结论

本研究系统描述了与T2DM相关的代谢组学特征，并证明基于代谢物的分层能有效识别高危个体。研究结果还提示，遗传变异可能通过调节代谢物代谢参与T2DM进展，为T2DM的早期风险预测与精准预防提供了重要见解。

SO 076，840

二甲双胍治疗T2DM后胰岛素抵抗改善的早期预测

赵妍，王子豪，王伟好，潘琦，聂泽东，郭立新

背景与目的

旨在开发并验证一种用于预测二甲双胍治疗的T2DM患者胰岛素抵抗改善情况的早期预测模型。

材料与方法

分析3个独立的中国二甲双胍治疗T2DM患者队列：EARTH队列（n=102）和MARCH队列（n=311）用于模型开发和内部验证，以及1个独立的来自吡格列酮/二甲双胍随机对照试验的中国二甲双胍治疗受试者队列（n=270）用于外部验证。主要研究终点为稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的百分比变化。采用回归集成方法构建预测模型。评估了两种策略：静态模型（纳入基线特征和随访时长）和动态模型（额外纳入早期随访代谢指标）。通过区分度指标及决策曲线分析评估模型效能和临床应用价值。

结果

在48周应答预测的内部验证中（n=47），57.4%的参与者被判定为治疗应答者（定义为HOMA-IR改善≥30%）。动态模型的区分度优于静态模型（AUC 0.891 vs. 0.856）。静态模型的灵敏度为0.96，特异度为0.50，准确度为0.77；动态模型的灵敏度为0.89，特异度为0.55，准确度为0.74。在外部12周验证队列（n=270）中，使用相同标准有49.3%的参与者被判定为应答者。重新校准后的静态模型AUC为0.741，灵敏度为0.55，特异度为0.82，准确度为0.69。决策曲线分析提示该预测框架具有潜在的临床应用价值。基线HOMA-IR、BMI、年龄、HDL-C、甘油三酯‑葡萄糖指数（TyG）相关指标以及HOMA-IR早期变化是影响模型效能的主要变量。

结论

本研究开发了一种时间自适应的机器学习框架，用于早期预测T2DM患者二甲双胍治疗后胰岛素抵抗的改善情况。通过将模型预测结果与基线代谢锚点相结合，这种混合评分策略可能有助于更早识别可能的应答者，并为个体化降糖治疗决策提供依据。

OP 22，130

循环蛋白与T2DM新发下肢溃疡（LLU）的风险预测：基于UK Biobank的探索性分析

李佩珊，郭立新，潘琦

背景与目的

LLU是T2DM常见且严重的并发症。本研究旨在鉴定与T2DM患者新发LLU相关的循环蛋白，并在UK Biobank的T2DM受试者中，评估蛋白组学信号是否可以提升现有模型的预测效能。

材料与方法

纳入UK Biobank中基线时患有T2DM且既往无LLU病史的受试者。排除缺失值>20%的蛋白和蛋白质组学数据缺失>50%的受试者后，对剩余缺失值采用k近邻插补法填补。首先使用多变量Cox回归筛选候选蛋白，然后采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行降维，选择惩罚参数以获得约10个非零系数的精简模型。随后利用LASSO系数由所得蛋白组合构建加权蛋白评分。采用Shapley加性解释（SHAP）评估所选蛋白的作用方向与相对贡献；采用时间依赖的受试者工作特征曲线下面积（time-dependent AUC），比较在3、5、10和15年时有无蛋白评分的临床模型的区分度。

结果

在2530例T2DM受试者中，121例（4.8%）在随访期间发生新发LLU。在分析的2904种循环蛋白中，最终筛选得到11种蛋白组成标志物组合：RNASE6、PGF、EDA2R、CD27、ANGPT2、IGFBP4、NT-proBNP、PLXNB2、BCAN、C7和NCAN。其中NCAN、BCAN与LLU呈负相关，其余蛋白均呈正相关（图A）。SHAP分析显示NCAN和C7为主要贡献因子，其次为BCAN和PLXNB2（图A）。在临床模型中加入蛋白评分后，在所有评估时间点对LLU的区分度均有改善：3年时AUC从0.817升至0.884（P=0.009），5年时从0.803升至0.884（P=0.003），10年时从0.758升至0.835（P<0.001），15年时从0.750升至0.837（P<0.001）（图B）。

结论

多种循环蛋白与T2DM患者新发LLU相关。蛋白组学信号可能在临床因素之外改善长期风险区分能力，并可能对T2DM的LLU风险分层具有潜在价值。未来需进一步研究阐明这些蛋白与LLU发生相关的生物学通路。

LBA 10

口服HRS-7535与达格列净用于二甲双胍治疗控制不佳的中国T2DM成人患者的疗效和安全性：OUTSTAND-2 Ⅲ期临床试验

郭立新，于冬妮，孟超，赵猛，胡文，黄德斌，曾朝阳，徐奕玫，唐果，钟庭艳，叶子，OUTSTAND-2研究组代表

背景与目的

HRS-7535是一种每日一次口服的小分子GLP-1RA，用于T2DM及体重管理。OUTSTAND-2研究旨在评估HRS-7535与达格列净用于二甲双胍控制不佳的中国成人T2DM患者的疗效与安全性。

材料与方法

这是一项Ⅲ期、随机、双盲、阳性药对照、多中心临床试验。研究纳入病程≥3个月、HbA1c 7.5%～11.0%、BMI 19.0～40.0 kg/m²且二甲双胍治疗剂量稳定至少8周的成人T2DM患者，按1:1:1:1比例随机分配至每日一次口服HRS-7535 30/60/90 mg或达格列净10 mg组，治疗32周，并设20周延长期。HRS-7535 60/90 mg组均从30 mg起始，每4周增加30 mg。主要终点为第32周时HbA1c较基线的变化。除特别说明外，结果均采用疗效估计值（efficacy estimand）进行分析。

结果

共810例患者被随机分组，809例接受给药，86.5%完成治疗。基线时，平均年龄52.2岁，平均HbA

8.60%，平均体重74.7 kg，平均BMI 27.1 kg/m²，中位T2DM病程5.0年；97.7%患者在筛选前使用二甲双胍剂量≥1500 mg/天。第32周时，HRS-7535 30/60/90 mg组与达格列净组HbA

较基线分别下降1.58%、1.50%、1.68%和1.28%。与达格列净相比，估计差异值分别为-0.30%（95%CI：-0.51 ~ -0.09）、-0.22%（

95%CI：

-0.44 ~ -0.01）和-0.40%（

95%CI：

-0.62 ~ -0.19）。所有HRS-7535剂量均达到预设的0.4%非劣效界值，非劣效性检验P

<7.0%和≤6.5%的达标率分别为55.7%/41.4%、54.9%/38.9%和63.5%/48.6%，达格列净组为36.5%/16.1%。第32周时，HRS-7535可减轻体重，并改善空腹血糖（FPG）、收缩压（SBP）、血脂谱及尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。在52周治疗期间，HRS-7535最常见的不良事件为胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐和腹泻，通常为轻度或中度且为一过性。因不良事件导致停药的患者比例分别为4.0%、3.9%和3.9%，达格列净组为1.0%；研究期间未报告3级低血糖或肝毒性信号。

结论

对于二甲双胍治疗控制不佳的中国成人T2DM患者，每日一次口服HRS-7535在第32周HbA1c降幅上各剂量均非劣于达格列净，治疗差异有利于HRS-7535，其中90 mg剂量达到优效。HRS-7535可提高HbA1c达标率并改善多项心肾代谢指标，安全性特征与GLP-1RA总体一致。HRS-7535无需空腹服药，有望为该人群提供一种便捷的口服治疗选择。