编者按：

胰岛β细胞功能的进行性衰退是2型糖尿病（T2DM）的核心病理特征，但其病程演变并非简单的线性递降。在2026年海西糖尿病学术年会上，郑州大学第二附属医院张东铭教授带来“T2DM胰岛β细胞功能变化的非线性模式及其影响因素”专题报告，系统梳理了T2DM发病机制从“三重奏”“八重奏”到“以β细胞为中心”的理论演进，并介绍了其团队基于近3000例中国T2DM人群开展的原创研究成果：首次揭示出胰岛β细胞随病程“平缓上升-加速下降-趋于平台”的三相非线性衰减模式，明确胰岛功能衰退的关键拐点、衰减速率及独立影响因素，如诊断年龄、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）及尿酸等，为深入理解T2DM自然进程、精准优化临床治疗策略提供了全新视角。

一、理论演进：从“三重奏”到“以β细胞为中心”

随着研究不断深入，学界对T2DM发病机制的认知持续迭代，研究重心逐步聚焦至胰岛β细胞功能损伤核心，形成了由浅至深、层层递进的经典理论体系，不断完善T2DM疾病自然史与临床干预体系。

1. “三重奏”模型

1987年，DeFronzo教授提出经典的T2DM“三重奏”模型[1]，确立胰岛β细胞、骨骼肌、肝脏三大核心致病靶点，并指出胰岛素抵抗与β细胞分泌缺陷的协同作用是T2DM的发病核心，且两者相互继发、彼此加重：无论以何种缺陷为始动因素，最终都会引发另一种异常；单纯一种缺陷不足以诱发显性糖尿病，只有当两类缺陷共存时，才会引发糖耐量异常及临床糖尿病，打破了既往单一病因学说，奠定了糖尿病机制研究基础。

2. “八重奏”模型

2009年，DeFronzo教授于美国糖尿病协会（ADA）班廷奖讲座延伸“三重奏”理论，提出“恶兆八重奏”模型[2]，在原有三大靶点基础上，新增脂肪、肠道、胰岛α细胞、肾脏、中枢五条通路，八项病理机制协同驱动高血糖进展。

该理论明确：胰岛素抵抗是疾病发生的始动因素，β细胞功能损害是疾病进展的决定因素。完整病程表现为：遗传易感叠加肥胖、缺乏运动诱发抵抗，早期胰岛β细胞可代偿维持血糖，随功能衰竭先后出现餐后、空腹高血糖；糖耐量异常（IGT）阶段β细胞功能已大幅受损，微血管病变风险显著升高，并据此提出早期多靶点联合干预，优选护胰岛、增敏药物，减少微血管并发症。

3. 以β细胞为中心的模型

2016年，Stanley S. Schwartz教授进一步拓展，提出以β细胞为中心的“十一重奏”框架，梳理出11条相互关联的病理通路缺陷，明确β细胞功能障碍是连接所有致病通路的共同核心，并确立其四大核心地位[3]：T2DM发病的核心前提、疾病进展的核心驱动力、血糖管控的核心靶点、并发症防治的关键落脚点（图1）。

图1. 以β细胞为中心的T2DM“十一重奏”发病框架

健康的β细胞可通过代偿抵消单纯的胰岛素抵抗；仅在遗传、糖脂毒性或炎症等因素耗尽其代偿能力后，才会进展为持续性高血糖[4]。事实上，IGT阶段胰岛功能已损耗40%~80%，远早于临床确诊。长期超负荷分泌、高糖、游离脂肪酸及肠促胰素不足等多重因素共同加剧胰岛的不可逆损伤。

这一模型重塑了临床诊疗逻辑：血糖管理的根本目标在于保护/恢复β细胞功能，而非单纯降糖；药物选择亦以此为根本标准。β细胞受损诱发的慢性高血糖会触发糖毒性，经由氧化应激、糖基化终产物蓄积、血管内皮损伤等途径，诱发眼、心、肾等全身靶器官病变[4]。因此，全程保护胰岛功能对延缓T2DM并发症具有核心价值。

二、胰岛β细胞功能衰减模式研究现状

关于T2DM患者胰岛β细胞功能衰退模式的研究，国内外学者已开展多项探索，但结论尚存差异且存在一定局限性。

国外研究

贝尔法斯特饮食研究（BDS）：纳入432例新诊断患者，随访10年，发现β细胞功能衰退呈“慢-快”双相模式——第一阶段为缓慢衰退期，年衰退率约1.7%；随后进入第二阶段快速衰退期，年衰退率高达18.2%[5]。

退伍军人糖尿病试验（VADT）：纳入1791例T2DM退伍军人，中位随访5.6年（最长7.5年）。结果显示，病程≤3年者胰岛素C肽水平最高，确诊后C肽水平持续下降，约15~18年后趋于稳定[6]。

国内研究

南京医科大学横断面研究：纳入1570例T2DM患者（病程3天至34年），发现β细胞功能随病程呈“慢-快-慢”三阶段下降趋势：病程≤5年（早期）为缓慢下降期；5~22年为加速下降期（年均降幅约2%）；22年后下降趋势再次减缓[7]。

中国多中心横断面研究：覆盖4792例成人T2DM患者（病程0~20年），数据显示β细胞功能年均衰退速率为2%；与病程<1年者相比，病程10年和20年者功能分别下降13.59%和32.49%[8]。

总体而言，目前胰岛功能研究多聚焦于T1DM，针对T2DM的探讨相对匮乏。现有少数T2DM研究或局限于国外特定人群，或在病程跨度与随访时长上存在局限；而国内相关研究均为横断面设计，缺乏纵向随访数据的验证与支持。我国T2DM人群胰岛功能的连续、长程变化模式尚不清楚，深入解析这一规律，对于改善血糖控制、延缓胰岛素依赖及并发症发生具有重要意义。

三、T2DM胰岛功能变化模式探索——本中心研究

张东铭教授团队利用本中心横断面及随访数据，结合外部队列验证，深入探讨了国人T2DM确诊后长达50年病程内的胰岛功能动态演变规律，并分析了不同残余胰岛功能患者的临床特征及衰减速率的影响因素[9]。

（一）研究设计与方法

研究对象：纳入郑州大学第二附属医院代谢内分泌科2898例T2DM患者（平均年龄60.0岁，平均诊断年龄48.4岁；平均病程8.4年，跨度0.1~50.0年），外部验证队列选取郑州大学第五附属医院MMC中心237例T2DM患者的随访资料。

指标评价与统计：采用放射免疫法测定空腹C肽水平（FCP），以HOMA-β评估胰岛功能；定义FCP＜16.7pmol/L为“胰岛功能衰竭”。采用广义加性模型（GAM）拟合横断面趋势，分段线性回归确定拐点及衰减速率；应用广义线性混合模型（GLMM）验证结果并分析影响因素。

（二）核心发现：非线性的“三相”衰减模式

研究揭示中国T2DM人群胰岛功能衰退呈现独特的“缓升-速降-平台”三相非线性模式（图2）：

图2. 横断面数据中ln（HOMA-β）与病程的回归分析

①第一阶段（确诊0~4.2年平缓上升期）

变化特点：HOMA-β水平略有上升，年均增长约3.34%（表1）。

机制：主要源于高糖脂毒性解除后的β细胞的可逆性修复。β细胞损伤主要分为三类：细胞数量减少（不可逆）、功能抑制及去分化，三者皆以高糖高脂毒性为核心诱因，其中后两者在毒性解除后可逆[10]。本阶段处于病程早期，β细胞凋亡、数量丢失尚不明显，干预解除糖脂毒性后可逆转功能抑制与去分化；再叠加机体为应对胰岛素抵抗而进行的代偿性分泌增加，共同推动胰岛功能短暂小幅上升。

②第二阶段（确诊4.2~20.9年快速下降期）

变化特点：HOMA-β年均下降约3.04%（表1）。

机制：涉及β细胞凋亡加速、分泌功能持续耗竭、不可逆β细胞去分化。Topp等提出的“鞍点/拐点”学说解释了此转换：早期机体可通过代偿维持胰岛素分泌，代偿能力逐步耗竭后，轻微诱因即可触发胰岛功能快速衰退[11]。

③第三阶段（病程20.9年之后进入平台期）

变化特点：HOMA-β维持在低水平，且无明显变化（表1）。

机制：β细胞功能在损伤因素的长期作用下持续处于低水平。此阶段口服药易失效，血糖波动大，并发症风险高，通常需启动胰岛素治疗[12]。

表1. T2DM胰岛功能三阶段非线性变化特征汇总

（三）T2DM胰岛功能下降模式的相关因素

多因素分析显示，更高BMI（OR=1.103）、血尿酸（OR=1.003）、代谢综合征（OR=1.526）、更低HbA1c（OR=0.695）是较高残余胰岛功能（HOMA-β）的独立保护因素；而确诊年龄越小（回归系数=0.0009）是胰岛功能衰减速度更快的独立危险因素。

1. 代谢相关指标

① BMI的“双刃剑”效应：超重/肥胖（尤其腹型肥胖）早期表现为HOMA-β等功能指标升高，实为胰岛素抵抗引发的代偿性高负荷运转预警；长期来看，高BMI伴随的脂毒性与慢性炎症会加速β细胞耗竭。

② HbA1c的恶性循环：胰岛功能衰退导致高血糖，而高HbA1c带来的高糖毒性，又会进一步加重β细胞损伤。积极控糖是打破这一恶性循环的关键。

③ 尿酸与代谢综合征：胰岛素抵抗会减少尿酸排泄并促进胰岛代偿分泌，使尿酸与胰岛功能指标同步升高；而尿酸升高、代谢紊乱又会加重抵抗，进一步加剧胰岛负荷；该正向关联仅见于代偿期，可作为胰岛高负荷早期识别指标。

2. 发病年龄

发病年龄越小，胰岛功能衰退速率越快：RISE、TODAY等研究[13,14]均报道了类似结果，这主要归因于遗传易感性与不良环境因素。鉴于全球早发T2DM（≤40岁）人群持续增多，年轻患者应尽早联合干预，以延缓胰岛损伤。

写在最后

T2DM胰岛功能“三段式”演变的内在病理生理机制尚待阐明。早期胰岛功能上升可能与机体在高糖刺激下的代偿性动员有关；当病程跨越某一临界阈值（鞍点/拐点）后，β细胞代偿出现障碍，胰岛功能迅速衰减；而在第三阶段，胰岛功能趋于相对稳定、缓慢下降状态的具体病理生理机制仍不清楚，这些均是未来研究的重要方向。

专家简介

参考文献

[1] Ralph A DeFronzo. Diabetes. 1988; 37(6): 667-687.

[2] Ralph A DeFronzo. Diabetes. 2009; 58(4): 773-795.

[4] Barbara E. Diabetes Care. 2012; 35(12): 2432-2437.

[6] Duckworth WC, et al. J Diabetes Complications. 2011;25(6):355-361.

[8] Gao Z, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(2):e3364.

[9] Cheng J, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1602796.

[10] Ahmad E, et al. The Lancet, 2022; 400: 1803-1820.

[11] Topp B, et al. J Theor Biol. 2000;206(4):605-619.

[12] Davies MJ, et al. Diabetes Care. 2022;45(11):2753-2786.

[13] The RISE Consortium. Diabetes Care. 2014; 37(3): 780788.

[14] TODAY Study Group. N Engl J Med. 2012;366(24):2247-2256.

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