【导读】
2012年,“艾可拓控糖中国行”取得了圆满成功并获得广大医生的欢迎。2013年,来自美国的Banting奖获得者DeFronzo教授再次来到中国,于7月1~6日在北京、天津、上海、杭州、福州、广州开展以“强效增敏,超越降糖”为主题的“艾可拓控糖中国行”巡讲。DeFronzo教授基于TZD类药物最新研究证据,为大家介绍该类药物在糖尿病治疗中的优势、安全性和有效性。其精彩演讲和开放的学术交流为我们带来糖尿病管理的新认识、新见解和新收获。
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正确理解吡格列酮等TZD增加体重的机制
吡格列酮/罗列列酮治疗后体重增加越多,HbA1c下降越明显,可更好地改善胰岛素敏感性、β细胞功能及心血管危险因素。吡格列酮等TZD治疗可使脂肪溶解,促进脂肪从肝脏、胰腺、肌肉中移出重新分布,改善相关代谢指标。其机制为人下丘脑存在PPARγ受体,PPARγ激动剂(如吡格列酮等TZD)可刺激食欲中枢,使患者产生饥饿感而过多进食,但饥饿感主要存在于初始治疗的2~3个月。PPARγ受体也存在于许多其他组织,使脂肪重新分布。
吡格列酮增加膀胱癌风险的结论不恰当
观察吡格列酮和膀胱癌之间关系的10年长期随访研究,纳入2.5万余患者资料,显示非吡格列酮治疗的糖尿病患者膀胱癌发生率是7/10 000,而无论何种剂量吡格列酮治疗的患者发生率为8/10 000。吡格列酮每天45 mg最大剂量治疗2年,膀胱癌发生率为10/10 000。因此,吡格列酮有可能使膀胱癌风险小幅增加,是极其小的膀胱癌风险。PROactive研究显示,吡格列酮使心肌梗死、卒中的绝对风险减少3/100,其获益远远大于风险。Dr. Lewis 研究进一步随访8年,显示吡格列酮和膀胱癌的HR是0.98,矫正性别、年龄、吸烟、蛋白尿等因素后,HR仍<1,提示吡格列酮并不会增加膀胱癌风险。
二甲双胍几乎不增加肌肉胰岛素敏感性
唯一在肌肉起作用的增敏剂是TZD,吡格列酮和罗格列酮是强效的肌肉胰岛素增敏剂。相比而言,二甲双胍此作用微弱。FDA要求的高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验是在2型糖尿病患者中进行,观察二甲双胍治疗前后对胰岛素敏感性的影响,结果显示二甲双胍对肌肉敏感性并无改善;二甲双胍可明显抑制肝糖原输出,抑制空腹血糖升高。因此,在肝脏水平,二甲双胍是不错的胰岛素增敏剂,但却不能改善肌肉胰岛素敏感性。
罗格列酮和吡格列酮的区别
两者的分子结构和作用均有很大不同。罗格列酮增加LDL-C、ApoB100和甘油三酯水平,而所有吡格列酮相关研究都显示其对LDL-C作用是中性的,显著降低甘油三酯和ApoB100水平,吡格列酮升高HDL-C的作用是罗格列酮的2倍。从分子角度来讲,在脂肪细胞以及培养的肌肉组织中分别加入吡格列酮和罗格列酮孵化,发现很多基因被吡格列酮激活,但不被罗格列酮激活,反之亦然。从临床角度来看,很多研究显示罗格列酮增加心血管风险,而吡格列酮降低心血管风险,NASH相关研究显示,吡格列酮可改善肝损伤,但罗格列酮无此作用。
双药联合治疗的推荐方案
从药物作用机制上来讲,二甲双胍增加肝脏胰岛素敏感性;吡格列酮则可增加肝脏、肌肉以及脂肪组织胰岛素敏感性,保护β细胞。GLP-1类似物可纠正内源性胰岛素分泌,增加GLP-1水平以刺激胰岛素分泌,保护β细胞;抑制α细胞胰高糖素分泌,改善胰高糖素;还可降低体重,改善胰岛素敏感性。磺脲类是“零纠正”,所以如果只能选择2种药物的话,我会选择吡格列酮和GLP-1类似物。
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[TZD巡讲]天津

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